COMENTARIO DEL ESTUDIO CARMELINA

Dr. Aleix Cases Amenós.
Médico Consultor Senior del Servicio de Nefrología del Hospital Clínic. Profesor Asociado de la Universitat de Barcelona. Investigador del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).

ESTUDIO CARMELINA

El estudio “Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin” (CARMELINA, NCT01897532) es un estudio que evaluó la seguridad cardiovascular (CV) y renal de linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)¹. Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, de no inferioridad realizado entre agosto de 2013 y agosto de 2016 en 605 Centros en 27 países que incluyó 6979 pacientes adultos con DMT2, hemoglobina HbA_1c entre 6,5%-10,0%, y alto riesgo CV, definido como enfermedad cardiovascular establecida y cociente albúmina/creatinina en orina (CAC > 200 mg/g), y/o alto riesgo renal (filtrado glomerular estimado disminuido [FGe] y/o micro o macroalbuminuria, FGe 15−< 45 ml/min/1,73 m² o FGe ≥ 45−75 ml/min/1,73 m² con CAC >200 mg/g) (n=6991). Se excluyeron los pacientes con enfermedad renal crónica terminal (ERCT).

El objetivo primario fue el tiempo hasta la primera aparición del evento compuesto de muerte CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (MACE-3P). El objetivo secundario fue el tiempo hasta la primera aparición de muerte adjudicada debido a insuficiencia renal, enfermedad renal terminal sostenida (ERTS) o reducción sostenida del FGe ≥ 40% desde el inicio. Otros objetivos evaluados fueron la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), los componentes individuales del MACE-3P y del objetivo renal, o la progresión de la albuminuria, entre otros.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir linagliptina 5 mg/día (n=3494), o placebo una vez al día (n=3485) añadido al tratamiento estándar. Durante el estudio se podían añadir otros fármacos hipoglicemiantes o insulina si la HbA_1c era > 7,5% y se animaba a los investigadores a tratar todos los demás factores de riesgo CV de acuerdo con los estándares de tratamiento local o regional.

De los 6991 pacientes incluidos, 6979 (edad media, 65,9 años; FGe medio 54,6 ml/min/1,73 m²; 80,1% con CAC urinario > 30 mg/g) recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y el 98,7% completó el mismo. Las características clínicas basales de los pacientes en ambos grupos estaban bien balanceadas y el manejo de los factores de riesgo CV y de enfermedad renal eran adecuados en general: el 57% de los pacientes tenía enfermedad CV establecida, el 74% tenía enfermedad renal prevalente (definida como un FGe <60 ml/min/1,73 m² y/o CAC > 300 mg/g de creatinina), el 33% tenía enfermedad CV y renal, y el 15,2% tenía un FGe < 30 ml/min/1,73 m². Durante una mediana de seguimiento de 2,2 años, el resultado primario se produjo en 434 (12,4%) y 420 (12,1%) pacientes en los grupos de linagliptina y placebo, respectivamente, (diferencia absoluta en la tasa de incidencia, 0,13, IC 95% −0,63 - 0,90 por 100 pacientes-año) (HR 1,02; IC 95% 0,89 – 1,17; p < 0,001 para no inferioridad, p=0,74 para superioridad). El resultado renal se produjo en 327 (9,4%) y 306 (8,8%) pacientes, respectivamente (diferencia absoluta de la tasa de incidencia, 0,22 IC 95% -0,52 – 0,97 por 100 pacientes-año) (HR 1,04; IC 95% 0,89 – 1,22; p=0,62). Las tasas de mortalidad total (HR 0,98, IC 95% 0,84 – 1,13, p=0,74) o de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,90; IC 95% 0,74 – 1,08, p=0,26) fueron similares en ambos grupos. El tratamiento con linagliptina se asoció con una reducción significativa del riesgo de progresión de la albuminuria (HR 0,86; IC 95% 0,78 – 0,95, p=0,003) y del riesgo del evento compuesto de complicaciones microvasculares (HR 0,86; IC 95% 0,78 – 0,95, p=0,003).

Respecto al control glicémico, tras 12 semanas de tratamiento, la diferencia de medias ajustada de la HbA_1c con linagliptina vs placebo fue de –0,51% (IC 95% −0,55%, −0,46%), con una diferencia global de -0,36% (IC 95% −0,42%, -0,29%) a lo largo del estudio, sin un aumento de la tasa de hipoglicemia y en el contexto de un mayor uso de fármacos adicionales para reducir la glicemia en el grupo de placebo (HR 0,76, IC 95% 0,69 – 0,84; p < 0,001). A destacar que menos pacientes en el grupo de linagliptina iniciaron o aumentaron las dosis de insulina previas (HR 0,72; IC 95% 0,65 – 0,81; p < 0,001) vs el grupo placebo.

Respecto a la seguridad, las tasas de acontecimientos adversos registrados fueron similares en ambos grupos (77,2% vs 78,1% de los pacientes en los grupos de linagliptina y placebo, respectivamente). Respecto a las tasas de hipoglicemia, 29,7% vs 29,4% de los pacientes tuvieron 1 o más episodios de hipoglucemia, respectivamente. La frecuencia de los acontecimientos adversos hipoglucémicos confirmados (incluida la hipoglucemia grave) fue del 15,9% en el grupo de linagliptina y del 16,4% en el grupo de placebo y la tasa de hipoglicemia severa fue del 3,0 y 3,1%, respectivamente. Se observó una tasa numéricamente más alta de hipoglicemia con linagliptina en comparación con el placebo en pacientes que tomaban sulfonilureas al inicio del estudio (15,5 por cada 100 pacientes al año comparado con placebo, 13,7 por cada 100 pacientes-año), pero no en otros subgrupos con mayor riesgo de hipoglicemia. También hubo 9 (0,3%) eventos de pancreatitis aguda adjudicada en el grupo linagliptina frente a 5 (0,1%) en el grupo placebo.

En conclusión, linagliptina añadida al tratamiento estándar resultó en un riesgo no inferior del evento cardiovascular compuesto en pacientes adultos con DMT2 y alto riesgo CV y renal en comparación con placebo tras una mediana de seguimiento de 2,2 años.

COMENTARIO

El estudio CARMELINA demuestra tanto la seguridad cardiovascular como muestra la seguridad renal de linagliptina en el tratamiento de la DMT2, confirmando los hallazgos de otros estudios con inhibidores de DPP4 (iDPP4)^2-4. Este estudio incluyó mayoritariamente pacientes con ERC, a diferencia de los estudios previos de seguridad CV con otros iDPP4 que habían incluido un número limitado de estos pacientes^2-4 (tabla 1), población considerada de riesgo CV muy alto.

La enfermedad renal diabética es una complicación frecuente y devastadora en la DMT2⁵ que se asocia con un elevado riesgo de morbimortalidad CV y de progresión a ERCT que precisa tratamiento sustitutivo renal mediante diálisis o trasplante^5-8. La presencia de ERC en pacientes diabéticos es un factor de riesgo de mortalidad, incluso superior a la presencia de enfermedad CV aterosclerótica⁷. Ello se confirma en el estudio CARMELINA que registró una elevada incidencia de MACE-3P, tanto en el grupo placebo como en el grupo linagliptina, respecto a estudios previos (tabla 1), aunque no hubo diferencias significativas en cuanto a eventos CV entre ambos grupos. Asimismo, las tasas de muerte CV en el grupo placebo (3,40 por 100 pacientes-año) fueron también altas, superiores a ensayos previos con otros iDPP4 con tasas que oscilaban entre 1,45 y 2,45 por 100 pacientes-año^2-4. De forma similar, la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en este estudio fue superior a estudios previos y en un análisis post hoc del mismo, recientemente publicado, el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca aumentaba a medida que disminuía la función renal⁹, lo que confirma los resultados de otros análisis post hoc de los estudios SAVOR-TIMI-53 y TECOS^10,11. No hubo diferencias significativas entre los grupos de linagliptina y placebo en el riesgo de HIC, e incluso la HIC fue numéricamente (aunque no significativamente) inferior en el grupo de linagliptina. Este hallazgo es particularmente relevante en vista de los resultados anteriores con saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) y alogliptina (EXAMINE) que reportaron aumentos numéricamente superiores para este evento, significativo en el caso de saxagliptina^2,3, mientras que no hubo diferencias en el riesgo de HIC con sitagliptina en el estudio TECOS⁴. Así pues, linagliptina no aumenta el riesgo de HIC en una población con un riesgo de desarrollarla mayor que en los estudios previos anteriormente mencionados. La alta incidencia de morbimortalidad CV registrada en el estudio CARMELINA demuestra que la población incluida en este ensayo es una de las cohortes de mayor riesgo evaluadas hasta la fecha en los ensayos de seguridad CV de los fármacos hipoglucemiantes realizados, confirma el valor pronóstico negativo de la presencia de ERC en los pacientes diabéticos^6-8,10,11, así como la seguridad de linagliptina en esta población de muy alto riesgo cardiovascular y renal.

Los pacientes con ERC avanzada han sido excluidos en los ensayos clínicos previos que han evaluado la seguridad CV de los fármacos hipoglicemiantes, lo que implica una información limitada de estos fármacos en esta población¹². En el presente ensayo, el 74% de los pacientes tenían ERC prevalente: 43% tenían un FGe < 45 ml/min/1,73 m² (estadio 3b o superior) y el 15,2% tenía un FGe < 30 ml/min/1,73 m² (estadio 4 de la ERC), por lo que aporta información valiosa sobre la seguridad de este fármaco en esta situación tan compleja.

Este es el primer ensayo clínico con un iDPP4 que también analizó la progresión de la enfermedad renal en pacientes con DMT2 con una potencia estadística adecuada. En este estudio no se observó un beneficio de linagliptina en el evento compuesto renal respecto al grupo placebo, de acuerdo con lo observado en estudios previos con esta familia de fármacos. En el estudio SAVOR-TIMI 53 la tasa de los diferentes eventos renales preespecificados en el estudio de seguridad fue similar en ambos grupos, con una reducción similar del FGe (-2,49 vs -2,37 ml/min/1,73 m² en el grupo saxagliptina y placebo, respectivamente, p=NS)^4,13. En el estudio EXAMINE los cambios en la función renal según función renal basal y la necesidad de inicio de diálisis fueron similares en ambos grupos³. En el estudio TECOS se observó a los 48 meses una caída mayor del FGe estimado respecto al basal en el grupo sitagliptina (-1,34 ml/min/1,73 m², IC 95% -1,76, -0,91, p < 0,001), pero no hubo diferencias en cuanto a la incidencia de fallo renal^4,11.

Los resultados de los análisis exploratorios en el estudio CARMELINA también apoyan la hipótesis de que linagliptina puede reducir la progresión de la albuminuria media respecto al placebo en esta población. Hipótesis que surgió de estudios previos con diferentes iDPP4^13-15, efecto que parecía independiente del control glicémico, aunque no pueda excluirse un efecto beneficioso del mejor control glicémico vs el grupo placebo. En el estudio SAVOR-TIMI 53 se observó una reducción media del CAC de -34,3 mg/g vs placebo (p < 0,001), principalmente mediado por la diferencia en el cambio en el CAC entre los pacientes con CAC > 300 mg/g al inicio del estudio (-283 mg/g, p=0,002). Sin embargo, no hubo diferencias en la progresión de la albuminuria con sitagliptina en el estudio TECOS, aunque los niveles basales de albuminuria en este estudio eran muy bajos. Los análisis combinados de los ensayos clínicos controlados que compararon linagliptina con placebo objetivaron una reducción del 28% del CAC¹⁴ y una reducción del riesgo de eventos renales del 16%¹⁵, aunque en este último estudio básicamente a expensas de la reducción de la progresión de la albuminuria, pero no de otros eventos renales, como la reducción de la función renal, disminución del 50% del FGe o insuficiencia renal aguda, que ocurrieron muy infrecuentemente. Sin embargo, estos estudios tenían las limitaciones de su carácter retrospectivo y poco tiempo de seguimiento. Por el contrario, en el “Efficacy, Safety and Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with Linagliptin” (MARLINA-T2D) un ensayo clínico fase III controlado con placebo en pacientes con DMT2 inadecuadamente controlada y evidencia de ERC (CAC 30 – 3.000 mg/g de creatinina a pesar de un tratamiento estable basal con un inhibidor del sistema renina-angiotensina y FGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2, linagliptina mejoró el control glucémico, pero no tuvo ningún efecto significativo sobre el CAC vs placebo, ni cambios en el FGe ajustado con el placebo a las 24 semanas¹⁶, aunque para observar un efecto beneficioso sobre la función renal se precisaría un mayor tiempo de seguimiento. Sin embargo, cuando se analizó el porcentaje de pacientes respondedores (reducción del CAC en orina > 20%) en un análisis post hoc, este fue superior en el grupo linagliptina (43,9%) vs el grupo placebo (32,2%, p=0,0351).

Diversos estudios en modelos animales han demostrado un efecto beneficioso de los iDPP4 sobre la función y estructura del riñón¹⁷ pues la DPP4 tiene una distribución ubicua y se expresa en diversas estirpes celulares, incluyendo las células endoteliales o células epiteliales renales. De hecho, el riñón expresa los mayores niveles de DPP4 por peso de tejido¹⁸. En el riñón sano, la DPP4 se expresa principalmente en las células del túbulo proximal, pero en situaciones patológicas, como la DM, la DPP4 se expresa en el glomérulo, su expresión renal está aumentada y existen evidencias que sugieren que la activación de DPP4 a nivel renal juega un papel importante en la señalización de TGF-β y la progresión de la enfermedad renal¹⁸. Asimismo, un estudio clínico demostró que el tratamiento con linagliptina, pero no con placebo, prevenía la alteración de la función endotelial renal en pacientes con DMT2¹⁹. Un reciente metaanálisis que incluyó 21 estudios y 78.342 pacientes demostró que reducir la albuminuria con diversas intervenciones farmacológicas se asoció de forma robusta con una menor progresión a ERCT.²⁰

Otro aspecto relevante en este estudio fue la ausencia de diferencias en las tasas de hipoglicemia entre ambos grupos. La reducción modesta de la HbA_1c sin un aumento de la tasa de hipoglucemia observado en el presente ensayo con linagliptina en pacientes con enfermedad renal establecida, es particularmente relevante porque pocos estudios han evaluado la seguridad de los agentes hipoglicemiantes en pacientes con ERC avanzada¹², en los que el riesgo de hipoglicemia es el doble respecto a los pacientes diabéticos sin enfermedad renal²¹, como puede comprobarse en este estudio en comparación con estudios previos con otros iDPP4 (tabla1). El mayor riesgo de hipoglicemia asociado al uso basal de sulfonilureas en esta población podría explicarse en parte por el mayor riesgo de hipoglicemia asociado a estos fármacos en pacientes con ERC avanzada, en los cuales se desaconseja su uso²². Los menores requerimientos o la menor necesidad de iniciar insulina en este estudio podrían ser beneficiosas a largo plazo dada la mayor complejidad y mayor riesgo de hipoglicemia asociado a la insulinización en estos pacientes²².

Entre las limitaciones potenciales del estudio al interpretar los efectos renales es la duración del ensayo, que podría haber sido demasiado corta para hallar diferencias en eventos clínicos renales, como la incidencia de ERCT.

En conclusión, el estudio CARMELINA demuestra la seguridad de linagliptina en una población de alto riesgo cardiovascular, y con ERC en un porcentaje elevado de los pacientes. En este sentido, linagliptina es el único iDPP4 disponible que no precisa ajuste de dosis en presencia de disfunción renal, incluso severa.

Tabla 1. Análisis comparativo de los 4 grandes ensayos clínicos de seguridad cardiovascular con iDPP4

^aSalvo que se especifique otra cosa en la tabla. ^bEvento renal como aumento nivel creatinina, diálisis, trasplante renal o creatinina >6,0 mg/dl, cTiempo hasta la primera aparición de muerte adjudicada debido a insuficiencia renal, enfermedad renal terminal sostenida (ERTS) o reducción sostenida del FGe ≥ 40% desde el inicio. *Estimación a 2 años por Kaplan-Meier. + Porcentaje. ** En un 35% del total de la muestra. FGe: Filtrado glomerular estimado. HR: Hazard ratio. CV: Cardiovascular. MACE-3P: Muerte CV, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. MACE-4P: Muerte CV, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, u hospitalización por angina inestable. HIC: Hospitalización por insuficiencia cardíaca. La comparación directa de los ensayos debe interpretarse con cautela debido a las diferencias en el diseño del estudio, las poblaciones de estudio y la metodología.

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