El evento clínico que conduce a la muerte en personas con diabetes es normalmente la enfermedad cardiovascular, que se cree que representa alrededor de la mitad de las muertes.1
Históricamente, las nuevas terapias para la diabetes se comercializaban sobre la base de mejoras bien toleradas en el control glucémico.2 Principalmente en respuesta a los hallazgos del posible aumento del riesgo CV con rosiglitazona, la FDA emitió un mandato sobre diabetes en 2008 que exige que todas las nuevas terapias antidiabéticas descarten un riesgo CV excesivo.2
En los últimos años se han realizado alrededor de 18 de estos ensayos clínicos controlados mayoritariamente frente a placebo, y alguno de ellos aún está en curso. De los 18 ensayos clínicos, 5 se han realizado con iDPP4 (SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina)3 , EXAMINE (alogliptina)4, TECOS (sitagliptina)5 , CARMELINA®6 y CAROLINA®7 (linagliptina)), 5 con iSGLT2 (EMPA-REG OUTCOME® (empagliflozina)8, Programa CANVAS9 y CREDENCE10 (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina)11 y VERTIS-CV (ertugliflozina))12 y 8 con arGLP1 (ELIXA (lixisenatida)13, LEADER® (liraglutida)14, FREEDOM-CVO (ITCA 650, implante de exenatida, actualmente no comercializada en España)15, SUSTAIN 6 (semaglutida)16, EXSCEL (exenatida)17, HARMONY (albiglutida, actualmente no comercializada en España)18, REWIND (dulaglutida)19 y PIONEER-6 (semaglutida oral, actualmente no comercializada en España)).20
Las guías ESC 2019, basándose en los beneficios de mortalidad observados en LEADER® y EMPA-REG OUTCOME®, recomiendan liraglutida en pacientes con DM2 y ECV o riesgo CV muy alto / alto, y se recomienda empagliflozina en pacientes con DM2 y ECV, para reducir el riesgo de muerte.21 Tanto el estudio LEADER®22 como el EMPA-REG OUTCOME®23 mostraron una reducción del riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa con liraglutida y empagliflozina respectivamente.
| Pacientes | 7.028 |
| Mediana tiempo observación | 3,1 años |
| HbA1c media | 8,08% (grupo placebo) y 8,07% (grupo empagliflozina) |
| TFGe (ml/min/1,73m2) | 73,8 (grupo placebo) y 74,2 (grupo empagliflozina) |
| Historia de ECV establecida | >99% |
| Pacientes | 9.340 |
| Mediana tiempo observación | 3,8 años |
| HbA1c media | 8,7% |
| TFGe (ml/min/1,73m2) | El estudio no reporta la TFGe promedio de la población pero sí el % de pacientes con función renal alterada (placebo vs. empagliflozina): normal o TFGe>90 (34,7 vs. 35,4), alteración leve o TFGe 60-89 (41,4 vs. 42,3), alteración moderada o TFGe 30-59 (21,4 vs. 20,0), alteración grave o TFGe<30 (2,5 vs. 2,3) |
| Historia de ECV establecida | 72,4% |
Número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir una muerte (de cualquier causa) en los estudios de referencia en pacientes con alto riesgo CV.24
Un 5% de los pacientes tenían diabetes (no especificado si DM1 o DM2).24 Todos los pacientes tenían historia de angina aguda o infarto de miocardio (o ambos).24 La mediana de seguimiento fue 5,4 años.24 La incidencia de la mortalidad por todas las causas fue durante el ensayo clínico 11,5% con el grupo placebo y 8,2% con el grupo simvastatina.24
Todos los pacientes tenían ≥55 años, el 88% tenía historia de ECV (8.162/9.297), y el resto tenía diabetes sumado a por lo menos otro factor de riesgo CV adicional.24 Del total, el 38% tenía diabetes (no especificado si DM1 o DM2).24 La incidencia de la mortalidad total durante el ensayo clínico fue 10,4% en el grupo de ramipril y 12,2% en el grupo placebo.24
Todos los pacientes tenían DM2 y ECV establecida.24 La incidencia de la mortalidad por todas las causas durante el ensayo clínico fue 8,3% para el grupo placebo y 5,7% en el grupo empagliflozina (empagliflozina 10 mg y 25 mg combinadas).24
Todos los pacientes tenían DM2, el 81,3% tenían ECV establecida, y el resto elevado riesgo CV (edad > 60 años y ≥ 1 factor de riesgo CV adicional a la DM2).24 La incidencia de la mortalidad por todas las causas durante el ensayo clínico fue 9,6% para el grupo placebo y un 8,2% para el grupo liraglutida.24
Se proporciona el número general de tratamiento antihipertensivo puesto que no se notificó la proporción general de IECAs/ARA IIs.
El time to benefit se define como el tiempo hasta que se observa un beneficio estadísticamente significativo en los ensayos de personas que toman una terapia en comparación con un grupo de control que no toma la terapia.25
Una observación interesante es la separación tardía de la curvas de Kaplan-Meier (indicando time to benefit) en LEADER® (>12 meses para muerte CV y >18 meses para muerte por todas las causas y HIC), sugiriendo que el beneficio CV podría darse por el impacto en la enfermedad aterosclerótica, que contrasta con el time to benefit mostrado (<3 meses) en EMPA-REG OUTCOME®. 26
Empagliflozina en pacientes con DM2 y ECV establecida, reduce el riesgo relativo de mortalidad por todas las causas.23
La incidencia de mortalidad total fue de 5,7% para empagliflozina y 8,3% para placebo.23
Liraglutida en pacientes con DM2 y alto riesgo CV, reduce el riesgo relativo de mortalidad por todas las causas.22
La incidencia de mortalidad total fue de 8,2% para liraglutida y 9,6% para placebo.22
ARA II: antagonista de los receptores de angiotensina II; arGLP1: agonista del receptor de GLP1; CV: cardiovascular; DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; FDA: US Food and Drug Administration; HIC: hospitalización por insuficiencia cardíaca; HR: tasa de riesgo; IC: intervalo de confianza; iDPP4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; iSGLT2: inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; NNT: número de pacientes necesario a tratar (number needed to treat); RRR: reducción del riesgo relativo; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada.
Referencias
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JAR0566.052020