Empagliflozina y Liraglutida: ¿Qué impacto tienen en la mortalidad CV?

El evento clínico que conduce a la muerte en personas con diabetes es normalmente la enfermedad cardiovascular, que se cree que representa alrededor de la mitad de las muertes.1

Históricamente, las nuevas terapias para la diabetes se comercializaban sobre la base de mejoras bien toleradas en el control glucémico.2 Principalmente en respuesta a los hallazgos del posible aumento del riesgo CV con rosiglitazona, la FDA emitió un mandato sobre diabetes en 2008 que exige que todas las nuevas terapias antidiabéticas descarten un riesgo CV excesivo.2

En los últimos años se han realizado alrededor de 18 de estos ensayos clínicos controlados mayoritariamente frente a placebo, y alguno de ellos aún está en curso. De los 18 ensayos clínicos, 5 se han realizado con iDPP4 (SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina)3 , EXAMINE (alogliptina)4, TECOS (sitagliptina)5 , CARMELINA®6 y CAROLINA®7 (linagliptina)), 5 con iSGLT2 (EMPA-REG OUTCOME® (empagliflozina)8, Programa CANVAS9 y CREDENCE10 (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina)11 y VERTIS-CV (ertugliflozina))12 y 8 con arGLP1 (ELIXA (lixisenatida)13, LEADER® (liraglutida)14, FREEDOM-CVO (ITCA 650, implante de exenatida, actualmente no comercializada en España)15, SUSTAIN 6 (semaglutida)16, EXSCEL (exenatida)17, HARMONY (albiglutida, actualmente no comercializada en España)18, REWIND (dulaglutida)19 y PIONEER-6 (semaglutida oral, actualmente no comercializada en España)).20

Las guías ESC 2019, basándose en los beneficios de mortalidad observados en LEADER® y EMPA-REG OUTCOME®, recomiendan liraglutida en pacientes con DM2 y ECV o riesgo CV muy alto / alto, y se recomienda empagliflozina en pacientes con DM2 y ECV, para reducir el riesgo de muerte.21 Tanto el estudio LEADER®22 como el EMPA-REG OUTCOME®23 mostraron una reducción del riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa con liraglutida y empagliflozina respectivamente.

 

Pacientes 7.028
Mediana tiempo observación 3,1 años
HbA1c media 8,08% (grupo placebo) y 8,07% (grupo empagliflozina)
TFGe (ml/min/1,73m2) 73,8 (grupo placebo) y 74,2 (grupo empagliflozina)
Historia de ECV establecida >99%

 

 

Pacientes 9.340
Mediana tiempo observación 3,8 años
HbA1c media 8,7%
TFGe (ml/min/1,73m2) El estudio no reporta la TFGe promedio de la población pero
sí el % de pacientes con función renal alterada (placebo vs.
empagliflozina): normal o TFGe>90 (34,7 vs. 35,4), alteración leve
o TFGe 60-89 (41,4 vs. 42,3), alteración moderada o TFGe 30-59
(21,4 vs. 20,0), alteración grave o TFGe<30 (2,5 vs. 2,3)
Historia de ECV establecida 72,4%

 

 

 

¿Y si ponemos en perspectiva los ensayos EMPA-REG OUTCOME® y LEADER® con los estudios de referencia en el riesgo CV?

Número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir una muerte (de cualquier causa) en los estudios de referencia en pacientes con alto riesgo CV.24

 

 

 

 

Un 5% de los pacientes tenían diabetes (no especificado si DM1 o DM2).24 Todos los pacientes tenían historia de angina aguda o infarto de miocardio (o ambos).24 La mediana de seguimiento fue 5,4 años.24 La incidencia de la mortalidad por todas las causas fue durante el ensayo clínico 11,5% con el grupo placebo y 8,2% con el grupo simvastatina.24

 

 

 

Todos los pacientes tenían ≥55 años, el 88% tenía historia de ECV (8.162/9.297), y el resto tenía diabetes sumado a por lo menos otro factor de riesgo CV adicional.24 Del total, el 38% tenía diabetes (no especificado si DM1 o DM2).24 La incidencia de la mortalidad total durante el ensayo clínico fue 10,4% en el grupo de ramipril y 12,2% en el grupo placebo.24

 

 

 

Todos los pacientes tenían DM2 y ECV establecida.24 La incidencia de la mortalidad por todas las causas durante el ensayo clínico fue 8,3% para el grupo placebo y 5,7% en el grupo empagliflozina (empagliflozina 10 mg y 25 mg combinadas).24

 

 

 

Todos los pacientes tenían DM2, el 81,3% tenían ECV establecida, y el resto elevado riesgo CV (edad > 60 años y ≥ 1 factor de riesgo CV adicional a la DM2).24 La incidencia de la mortalidad por todas las causas durante el ensayo clínico fue 9,6% para el grupo placebo y un 8,2% para el grupo liraglutida.24

Se proporciona el número general de tratamiento antihipertensivo puesto que no se notificó la proporción general de IECAs/ARA IIs.

 

¿Cuándo se observan los beneficios del tratamiento antidiabético en EMPA-REG OUTCOME®? ¿Y en LEADER®?

El time to benefit se define como el tiempo hasta que se observa un beneficio estadísticamente significativo en los ensayos de personas que toman una terapia en comparación con un grupo de control que no toma la terapia.25

Una observación interesante es la separación tardía de la curvas de Kaplan-Meier (indicando time to benefit) en LEADER® (>12 meses para muerte CV y >18 meses para muerte por todas las causas y HIC), sugiriendo que el beneficio CV podría darse por el impacto en la enfermedad aterosclerótica, que contrasta con el time to benefit mostrado (<3 meses) en EMPA-REG OUTCOME®. 26

Empagliflozina en pacientes con DM2 y ECV establecida, reduce el riesgo relativo de mortalidad por todas las causas.23

 

ENSAYO CLÍNICO EMPA-REG OUTCOME®

La incidencia de mortalidad total fue de 5,7% para empagliflozina y 8,3% para placebo.23

 

Liraglutida en pacientes con DM2 y alto riesgo CV, reduce el riesgo relativo de mortalidad por todas las causas.22

 

ENSAYO CLÍNICO LEADER®

La incidencia de mortalidad total fue de 8,2% para liraglutida y 9,6% para placebo.22

 

ARA II: antagonista de los receptores de angiotensina II; arGLP1: agonista del receptor de GLP1; CV: cardiovascular; DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; FDA: US Food and Drug Administration; HIC: hospitalización por insuficiencia cardíaca; HR: tasa de riesgo; IC: intervalo de confianza; iDPP4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; iSGLT2: inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; NNT: número de pacientes necesario a tratar (number needed to treat); RRR: reducción del riesgo relativo; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada.

 

 

Referencias

  1. International Diabetes Federation. Atlas de la Diabetes IDF, 9a edición. Disponible en: http://www.diabetesatlas.org. Último acceso: junio 2020.
  2. Kaul S. Mitigating Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes With Antidiabetes Drugs: A Review of Principal Cardiovascular Outcome Results of EMPA-REG OUTCOME, LEADER, and SUSTAIN-6 Trials. Diabetes Care. 2017;40(7):821–831.
  3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886
  4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00968708
  5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205
  6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532
  7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424
  8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01131676
  9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01032629
  10. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02065791
  11. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534
  12. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01986881
  13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01147250
  14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179048
  15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01455896
  16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01720446
  17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01144338
  18. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02465515
  19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394952
  20. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02692716
  21. Cosentino F, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255–323.
  22. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–322.
  23. Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128.
  24. Anderson JE, et al. Empagliflozin: Role in Treatment Options for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2017;8(1):33-53.
  25. Holmes HM, et al. Rationalizing prescribing for older patients with multimorbidity: considering time to benefit. Drugs Aging. 2013;30(9):655–666.
  26. Cefalu WT, et al. Cardiovascular Outcomes Trials in Type 2 Diabetes: Where Do We Go From Here? Reflections From a Diabetes Care Editors- Expert Forum. Diabetes Care. 2018;41(1):14–31.

 

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JAR0566.052020

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DIA0054.052015 | Última actualización 31/07/2020