Estudio en fase III

Eficacia y seguridad similares de la insulina glargina LY2963016 y la insulina glargina (Lantus®) en pacientes con diabetes tipo 2 que no han recibido insulina o tratados previamente con insulina glargina: estudio aleatorizado, doble ciego y controlado (estudio ELEMENT 2).
Rosenstock J et al. Similar efficacy and safety of LY2963016 insulin glargine and insulin glargine (Lantus®) in patients with type 2 diabetes who were insulin-naïve or previously treated with insulin glargine: a randomized, double-blind controlled trial (the ELEMENT 2 study). Diabetes Obes Metab. 2015; 17(8): 734-741.

Diseño del estudio y pacientes

Estudio de fase III, aleatorizado, multinacional, multicéntrico, 2 ramas, control activo, doble ciego y paralelo de 24 semanas de duración, seguido por un período de seguimiento de 4 semanas post-tratamiento, en pacientes con DM2.

El objetivo principal de este estudio fue demostrar la no inferioridad de LY IGlar vs. IGlar una vez al día, en combinación con antidiabéticos orales (ADOs), en la variación de los niveles de HbA_1c vs. basal a las 24 semanas.

El diseño de no inferioridad estaba acorde con los requisitos regulatorios. Se alcanzaba la no inferioridad de LY IGlar vs. IGlar, si el límite superior del IC del 95% para la comparación del tratamiento era de 0,4%. Si se cumplía el margen de no inferioridad del 0,4%, se comparaba el límite superior del IC del 95% con el margen de no inferioridad del 0,3%.

Los objetivos secundarios fueron determinar:

• La no inferioridad de IGlar vs. LY IGlar (con un margen de no inferioridad de 0,4%). Si LY IGlar era no inferior a IGlar en la comparación principal de tratamiento e IGlar era no inferior a LY IGlar en la comparación secundaria de tratamientos, entonces se consideraba que LY IGlar tenía una eficacia equivalente a IGlar.
• Variación en los niveles de HbA1c a las 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas.
• Perfil glucémico de 7 puntos realizado por los pacientes.
• Glucosa plasmática en ayunas a las 2, 12 y 24 semanas.
• Porcentaje de pacientes con HbA1c <7% ó ≤6,5%.
• Variación en el peso corporal y en la dosis de insulina.
• Incidencia y tasa de hipoglucemia, acontecimientos adversos y anticuerpos anti-insulina.

Los principales criterios de inclusión fueron pacientes con DM2, con una edad ≥18 años, que estuvieran recibiendo ≥2 antidiabéticos orales (ADOs) a dosis estables durante 12 semanas antes de la selección (con o sin IGlar), HbA_1c ≥7 y ≤11% si eran nuevos al tratamiento con insulina o ≤11% si previamente estaban tratados con IGlar y con un IMC ≤45 kg/m2.

La asignación de tratamiento se estratificó por país, valores de HbA_1c (<8,5; ≥8,5%, uso de sulfonilureas (sí o no) y tiempo de inyección de la insulina basal (mañana, tarde o noche).

A los pacientes aleatorizados para recibir LY IGlar o IGlar se les proveía de viales cubiertos y jeringas durante el estudio. La dosis de inicio para los pacientes nuevos a la insulina fue de 10 U/día. Los pacientes que estaban con IGlar se aleatorizaron a uno de los tratamientos con la misma dosis antes del estudio. 

En ambos grupos de tratamiento, se permitieron ajustes de dosis de insulina para alcanzar los objetivos glucémicos.

Los ajustes de dosis de insulina eran dirigidos por el paciente, añadiendo 1 unidad diaria hasta que los niveles de glucosa plasmática alcanzaran unos valores ≤5,6 mmol/L (100 mg/dL). El investigador podía disminuir la dosis si el paciente experimentaba hipoglicemia. Se anticipó que el ajuste de dosis debía hacerse durante las primeras 12 semanas. Tras las 12 semanas, se permitió ajuste de dosis por seguridad, como hipoglucemia o hiperglicemia no aceptable y determinada por el investigador.

Resultados

De los 756 pacientes incluidos en la población total de análisis, el 88% completó el periodo de tratamiento de 24 semanas del estudio. Las características basales eran similares en ambos grupos de tratamiento. 621 pacientes (82,1%) estaban recibiendo dos ADOs antes de la aleatorización, con significativamente menos pacientes en el grupo de LY IGLar (79,3%) que recibían 2 ADOs en comparación con IGlar (85%). La combinación más frecuente de ADOs era metformina y sulfonilurea (62,4%) e inhibidores de la dipeptil peptidasa 4 (iDPP4) y metformina (10,1%). Las características basales por subgrupos de pacientes, uso previo de insulina glargina o nuevos a la insulina estaban bien balanceadas, con la excepción de la raza.

Resultados  Eficacia

Ambos grupos de tratamiento presentaron reducciones similares y significativas (p < 0,001) intragrupo de los valores medios de HbA_1c desde la basal, que se inició a las 6 semanas y continúo hasta las 24 semanas (Figura 4A). LY IGlar alcanzó los criterios de no inferioridad tanto en el margen de 0,4 como en el de 0,3% vs. IGlar en cuanto a la variación en los niveles de HbA_1c desde la basal a las 24 semanas (-1,29% vs. -1,34%, respectivamente; diferencia media mínimos cuadrados = 0,052% [IC 95%, de -0,070 a 0,175], p > 0,05) (Figura 3).

Figura 3. (A) Cambio en los valores absolutos de HbA_1c a lo largo de las 24 semanas. (B) Cambio de la HbA_1c desde la basal a las 24 semanas (última observación realizada).

^{Los datos son la media de los mínimos cuadrados ± error estándar. Círculos vacíos: insulina glargina (IGlar); cuadrados oscuros: insulina glargina LY2963016 (LY IGlar).
IC = intervalo de confianza; HbA_1c = hemoglobina glicosilada; Dif. media MC = diferencia media de mínimos cuadrados.}

También se demostró la no inferioridad de IGlar vs. LY IGlar con ambos niveles de no inferioridad. Estos resultados de no inferioridad indican que LY IGlar e IGlar tienen una eficacia equivalente.

A las 24 semanas, la proporción de pacientes que alcanzaron unos valores de HbA_1c <7,0 y ≤6,5% no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos de tratamiento. 

En el perfil de los valores medios de la glucemia de 7 puntos, a las 24 semanas los valores medios de glucemia fueron menores en el grupo de LY IGlar comparado con el grupo IGlar a las 2h después del desayuno, aunque no significativo, y significativamente menor antes de la comida (p = 0,04) (Figura 4).

Figura 4. Perfil de 7 puntos realizado por los pacientes en la basal y a las 24 semanas (última observación realizada).

_{Los datos son la media de los mínimos cuadrados ± error estándar.
*p = 0.04 para la diferencia entre los tratamientos.
LOCF (last observation carried forward) = última observación realizada}

Ambos grupos de tratamiento tuvieron disminución de la glucemia en ayunas desde la basal hasta el final del estudio y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en cualquier visita (Figura 5).

Figura 5. Glucosa plasmática en ayunas a lo largo de las 24 semanas.

_{Los datos son la media de los mínimos cuadrados ± error estándar. Círculos vacíos: insulina glargina (IGlar); cuadrados oscuros: insulina glargina LY2963016 (LY IGlar).}

La dosis diaria media de insulina fue similar en ambos grupos a las 24 semanas (última observación realizada). 

En ambos grupos se observó una ganancia de peso de aproximadamente 2 kg, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para el cambio en el peso corporal desde la basal al final del estudio (última observación realizada) (Figura 6).

Figura 6. Cambio de peso a la semana 24*

<sub>Los datos son la media de los mínimos cuadrados ± error estándar. 
p > 0,05 para la comparación de tratamientos.
⁺ Análisis completo de los datos.
* Gráfico construido a partir de los datos de la tabla 2 de Rosenstock J, et al. 2015.³</sub>

Un análisis por subgrupos dependiendo del tratamiento o no con insulina glargina basal previo a la entrada en el estudio, no encontró diferencias para el cambio de la HbA_1c desde la basal al final del estudio y para el cambio de la glucosa plasmática en ayunas (última observación realizada), para el cambio de peso o para la dosis de insulina al final del estudio, indicando que no existen diferencias entre los tratamientos para los pacientes que entraron en el estudio con IGlar y para los pacientes nuevos al tratamiento con insulina.

Resultados  Seguridad

La hipoglucemia se definió como una glucemia de ≤70 mg/dL o signos y síntomas asociados a una hipoglucemia.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento para cada categoría de hipoglucemia (total, nocturna o grave), ajustado por 1 año, a las 24 semanas (Figura 7). La tasa de hipoglucemia sintomática a las 24 semanas también fue similar entre los grupos de tratamiento. Tampoco hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la incidencia de hipoglucemia total, nocturna o grave a las 24 semanas. Un análisis por subgrupos dependiendo del uso o no de insulina glargina previa no mostró diferencias significativas en la tasa de cualquier categoría de hipoglucemia entre los grupos.

Figura 7. Tasa total de eventos hipoglucémicos en pacientes DM2*

_{Los datos son Eventos/Pacientes/1 año. La tasa global a las 24 semanas cuenta para todos los eventos notificados durante el periodo de tratamiento de 24 semanas.
^a Incluyendo eventos con glucosa en sangre ≤70 mg/dL.
^* Gráfico construido a partir de los datos de la tabla 2 de Rosenstock J, et al. 2015.³}

La incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves fue similar en ambos grupos (Figura 8).

Figura 8. Acontecimientos adversos, reacciones alérgicas y reacciones en el lugar de inyección.^*,#

_{p > 0,05 para todas las comparaciones de tratamiento, excepto reacciones en el sitio de inyección (cuestionarios pacientes), donde no se realizó comparaciones entre los tratamientos. AAs = acontecimientos adversos; IGlar = insulina glargina; LY IGlar = insulina glargina LY2963016.
^a Serie completa de análisis. b Angioedema, erupción macular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción vesicular.
^# Los pacientes pueden estar incluidos en más de 1 categoría.
^* Gráfico construido a partir de los datos de la tabla 4 de Rosenstock J et al. 2015.³}

Los efectos adversos más frecuentes fueron: nasofaringitis (5,7%), infección del tracto respiratorio superior (4,5%) y diarrea (3%). Hubo dos muertes durante el estudio, una en el grupo de IGlar por infarto de miocardio y otra en el grupo de LY IGlar por adenocarcinoma de pulmón, ambas consideradas no relacionadas con el fármaco en estudio.

La incidencia de reacciones alérgicas fue similar en ambos grupos de tratamiento, siendo la mayoría leves a moderados y ninguno conllevó a discontinuación del estudio. La incidencia de acontecimientos adversos en el sitio de inyección fue similar en ambos grupos. Los pacientes que reportaron reacción en el sitio de inyección reportaron dolor leve o moderado asociado con la inyección.

El 13,2% de los participantes tenían anticuerpos a la insulina detectables y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (Figura 9).

Figura 9. Perfil de inmunogenicidad en pacientes DM2*

_{^a Medido para el total del periodo de tratamiento de 24 semanas y no en LOCF (last observation carried forward) = última observación realizada.
⁺ Análisis completo de los datos.
^* Tabla construida a partir de los datos de la tabla 2 de Rosenstock J, et al. 2015.³}

No se observaron cambios en ninguno de los parámetros de laboratorio en ambos grupos.

En conclusión, tanto LY IGlar como IGlar, en combinación con ≥2 antidiabéticos orales, proporcionan un control glucémico eficaz con un perfil de seguridad similar en pacientes con DM2, tanto en la población total del estudio como en los pacientes nuevos al tratamiento con insulina y en los previamente tratados con insulina glargina.