Desde el mandato de la Food Drug Administration en 2008, se han realizado con carácter obligatorio varios ensayos clínicos de seguridad cardiovascular (CVOT) con los nuevos fármacos antidiabéticos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular. Esto incluye CVOTs realizados con inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y análogos del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP1).1
Todos estos ensayos clínicos comparan iDPP4, iSGLT2, arGLP1 respectivamente a placebo añadido al tratamiento convencional de fármacos para la diabetes, en pacientes con DM2 y alto riesgo CV.1
A continuación compartimos contigo los resultados del estudio comparativo de Singh AK y Singh R. SAVOR-TIMI to DECLARE-TIMI: A Review on Cardiovascular Outcome Trials of Incretin-modulators and Gliflozins. Indian J Endocrinol Metab. 2019;23(2):175–183.
En el momento de la publicación del artículo utilizado como referencia principal del presente documento1 , no se disponía de los resultados del estudio REWIND (Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes). Para disponer de los resultados del mismo, consultar el artículo2.
Se realizó una búsqueda sistemática en Pubmed y clinicaltrials.gov entre el 1 de enero de 2008 y 31 de diciembre de 2018, utilizando MeSH y palabras claves para encontrar todos los CVOTs controlados con placebo vs fármacos antidiabéticos en pacientes con DM2 tras el mandato de la FDA en enero de 2008. Las palabras clave incluyeron: iDPP4, iSGLT2, arGLP1, sulfonilureas, pioglitazona, insulina y ensayos clínicos cardiovasculares. Después se agregaron los datos de los diferentes objetivos cardiovasculares y se realizó una comparativa forest plot utilizando el software GraphPad.1
El objetivo 3P-MACE (mortalidad CV, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) fue el objetivo principal en todos los CVOTs, a excepción de TECOS (sitagliptina) y EXAMINE (alogliptina) que tenían el 4P-MACE (3P-MACE más hospitalización por angina inestable) como objetivo primario.1
Todos los iDPP4 para los que se realizó un CVOTs (saxagliptina, alogliptina, sitagliptina y linagliptina) demostraron la no inferioridad del 3P-MACE frente a placebo, sin embargo, no se observó la superioridad con ningún fármaco de la clase.1
En relación a los iSGLT2, tanto empagliflozina como canagliflozina demostraron superioridad significativa para el objetivo compuesto 3P-MACE (HR 0,86; IC 95%: (0,74; 0,99); p=0,04; HR 0,86; IC 95%: (0,75; 0,97); p=0,02; respectivamente, todas las p para superioridad). Mientras que dapagliflozina en el DECLARE-TIMI demostró la no inferioridad, no consiguió demostrar la superioridad en el 3P-MACE (HR 0,93; IC 95%: (0,84; 1,03); p=0,17). No obstante, dapagliflozina demostró una reducción significativa del compuesto de mortalidad CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) (HR 0,83; IC 95%: (0,73; 0,95); p=0,005), un objetivo co-primario compuesto estudiado exclusivamente en DECLARETIMI.1
De entre los 5 ensayos clínicos con arGLP1s disponibles en la fecha de la presente revisión, los compuestos a base de exendin como lixisenatida y exenatida de liberación prolongada resultaron no inferiores comparados con placebo y no demostraron superioridad. Exenatida de liberación prolongada no consiguió la significación estadística por poco (HR 0,91; IC 95%: (0,83; 1,00); p=0,06). Por el contrario, todos los compuestos basados en GLP1 como liraglutida, semaglutida y albiglutida mostraron superioridad del 3P-MACE comparado con placebo (HR 0,87; IC 95%: (0,78; 0,97); p=0,01; HR 0,74; IC 95%: (0,58; 0,95); p=0,02; HR 0,78; IC 95%: (0,68; 0,90); p=0,0006; respectivamente; todas las p para superioridad).1
Figura 1. Forest plot para la reducción de MACE en los 12 CVOTs1
Los resultados presentados en este gráfico pertenecen a estudios independientes, por lo que no es posible realizar comparaciones directas entre ellos. Las moléculas estudiadas en los estudios presentados (según orden de aparición en el gráfico): SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina), CARMELINA (linagliptina), EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina), ELIXA (lixisenatida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN 6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida), HARMONY (albiglutida, actualmente no comercializada en España).
Ninguno de los iDPP4 demostró una reducción de la mortalidad CV en los CVOTs comparado a placebo.1
De forma similar, entre la clase arGLP1, ni lixisenatida, semaglutida o albiglutida mostraron reducción significativa de la mortalidad CV en los ensayos clínicos ELIXA, SUSTAIN-6 y HARMONY. Sin embargo, liraglutida demostró una reducción significativa de la mortalidad CV (HR 0,78, IC 95%: (0,66; 0,93); p=0,007 para superioridad).1
En la clase de los iSGLT2, solo empagliflozina mostró una reducción de la mortalidad CV (HR 0,62, IC 95%: (0,49; 0,77); p<0,0001 para superioridad) comparado con placebo en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida. No se observó una reducción de la mortalidad CV ni con canagliflozina ni dapagliflozina en los respectivos ensayos clínicos CANVAS y DECLARE-TIMI.1
Figura 2. Forest plot para reducción de mortalidad CV en los 12 CVOTs.1
Los resultados presentados en este gráfico pertenecen a estudios independientes, por lo que no es posible realizar comparaciones directas entre ellos. Las moléculas estudiadas en los estudios presentados (según orden de aparición en el gráfico): SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina), CARMELINA (linagliptina), EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina), ELIXA (lixisenatida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN 6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida), HARMONY (albiglutida, actualmente no comercializada en España).
No se observó un aumento o descenso significativo de la mortalidad por todas las causas con alogliptina, sitagliptina o linagliptina en los respectivos ensayos clínicos EXAMINE, TECOS and CARMELINA. Solo saxagliptina tuvo una tendencia no significativa al aumento en el ensayo clínico SAVOR-TIMI (HR 1,11; IC 95%: (0,96; 1,27); p=0,15), además de una tendencia al aumento de la HIC frente a placebo.1
En la clase de los iSGLT2, mientras que empagliflozina demostró una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (HR 0,68; IC 95%: (0,57; 0,82); p<0,0001), canagliflozina y dapagliflozina no demostraron ninguna reducción significativa.1
En relación a los arGLP1, mientras que liraglutida y exenatida de liberación prolongada demostraron una reducción significativa de mortalidad por todas las causas en los respectivos estudios LEADER y EXSCEL (HR 0,85; IC 95%: (0,74; 0,97); p=0,02; HR 0,86; IC 95%: (0,77; 0,97); p=0,02), no se observó una reducción con lixisenatida, semaglutida y albiglutida en los ensayos ELIXA, SUSTAIN-6 y HARMONY respectivamente.1
Figura 3. Forest plot para la reducción de la mortalidad total en los 12 CVOTs1
Los resultados presentados en este gráfico pertenecen a estudios independientes, por lo que no es posible realizar comparaciones directas entre ellos. Las moléculas estudiadas en los estudios presentados (según orden de aparición en el gráfico): SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina), CARMELINA (linagliptina), EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina), ELIXA (lixisenatida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN 6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida), HARMONY (albiglutida, actualmente no comercializada en España).
Los iDPP4 han mostrado diferentes resultados para la HIC. Mientras que saxagliptina demostró un aumento de la HIC (HR 1,27; IC 95%: (1,07; 1,51); p=0,007) en SAVOR-TIMI, alogliptina mostró una tendencia similar en EXAMINE (HR 1,19; IC 95%: (0,89; 1,58); p=0,24). Los análisis post-hoc de SAVOR-TIMI y EXAMINE sugieren que en ciertos subgrupos existe un aumento significativo de la HIC en aquellos pacientes con historia de HIC y/o enfermedad renal. Adicionalmente, en un análisis post-hoc del ensayo clínico EXAMINE sugirió un aumento de la HIC en pacientes sin historial previo de insuficiencia cardíaca (HR 1,76; IC 95%: (1,07; 2,90); p=0,026). Estos hallazgos pueden resultar confusos dado que la HIC no era un objetivo primario o secundario del EXAMINE y al tratarse de un análisis post-hoc puede estar sujeto a un error estadístico. Sin embargo, los datos de sitagliptina (TECOS) y linagliptina (CARMELINA) contrastan con los anteriores CVOTs puesto que no se encontró ninguna señal de HIC. En análisis posteriores de TECOS y CARMELINA no se encontraron señales de aumento de HIC con independencia de los subgrupos o del método estadístico aplicado.1
En el caso contrario a los hallazgos del SAVOR-TIMI, encontramos a la clase de los iSGLT2 que han demostrado una consistente reducción de la HIC. Empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina reducen de forma significativa la HIC: EMPA-REG (HR 0,65; IC 95%: (0,50; 0,85); p=0,002), programa CANVAS (HR 0,67; (IC 95%: (0,52; 0,87); valor p no reportado) y DECLARE-TIMI (HR 0,73; IC 95%: (0,61; 0,88); valor p no reportado), respectivamente.1
Con respecto a los arGLP1, ninguno de ellos mostró daño o beneficio a excepción de semaglutida en SUSTAIN-6 que mostró una tendencia no significativa al aumento de la HIC (HR 1,11; IC 95%: (0,77; 1,61); p=0,57). No se identificaron señales de aumento de la HIC con liraglutida en el ensayo clínico LEADER que resultó más alentador que dos ensayos clínicos previos llevados a cabo en pacientes con insuficiencia cardíaca y que generaron revuelo.1
Figura 4. Forest plot para la HIC en los 12 CVOTs1
Los resultados presentados en este gráfico pertenecen a estudios independientes, por lo que no es posible realizar comparaciones directas entre ellos. Las moléculas estudiadas en los estudios presentados (según orden de aparición en el gráfico): SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina), CARMELINA (linagliptina), EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina), DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina), ELIXA (lixisenatida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN 6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida), HARMONY (albiglutida, actualmente no comercializada en España).
No hubo una reducción significativa del IM en ninguno de los CVOTs excepto el ensayo clínico HARMONY. Albiglutida redujo el IM (tanto fatal como no fatal) en HARMONY (HR 0,75; IC 95%: (0,61; 0,90); p=0,003).1
EXAMINE, TECOS y CARMELINA demostraron resultados neutrales para el evento de ictus no fatal con alogliptina, sitagliptina y linagliptina respectivamente, mientras que saxagliptina demostró una tendencia no significativa al aumento para los ictus (incluidos fatales y no fatales) en SAVOR-TIMI, comparado con placebo (HR 1,11; IC 95%: (0,88; 1,39); p=0,38). Para la clase de los iSGLT2, tanto canagliflozina como dapagliflozina mostraron un efecto neutro para el ictus en el ensayo clínico CANVAS y DECLARE respectivamente. Sin embargo, empagliflozina en el ensayo clinico EMPA-REG-OUTCOME mostró una tendencia no significativa al aumento (HR 1,24; IC 95%: (0,92; 1,67); p=0,16).1
Por lo que respecta a la clase de los arGLP1, mientras que liraglutida, exanatida de liberación prolongada y albiglutida demostraron un efecto neutral en LEADER, EXSCEL y HARMONY respectivamente, semaglutida mostró una reducción significativa del ictus no mortal en SUSTAIN-6 frente a placebo (HR 0,61; IC 95%: (0,38; 0,99); p=0,04).1
3P-MACE: acontecimiento cardiovascular mayor de 3 puntos (mortalidad CV, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal); 4P-MACE: acontecimiento cardiovascular mayor de 4 puntos (mortalidad CV, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, y angina inestable); arGLP1: análogos del receptor del GLP1; CV: cardiovascular; CVOT: ensayo de resultados cardiovasculares (cardiovascular outcome trial), DM2: diabetes mellitus tipo 2; FDA: Food Drug Administration; GLP1: péptido similar al glucagón tipo 1; HIC: hospitalización por insuficiencia cardíaca; HR: tasa de riesgo; IC: intervalo de confianza; iDPP4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; IM: infarto de miocardio; iSGLT2: inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; MeSH: palabras clave médicas (Medical Subject Headings); nr: no reportado.
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Referencias
JAR0572.052020